Айгуль Жилкишина
Сегодня люди стали жить заметно дольше, чем, к примеру, 50 лет назад. Успехи медицины налицо, но долгожительство не всегда означает здоровую жизнь. Эта статья будет интересна тем, кто хочет знать, отчего стареет клетка. В прошлой статье из цикла о работе нашего организма мы писали, почему нормальные клетки нашего тела вдруг становятся чужими, постепенно убивающими тот организм, в котором они родились. В масштабах всего мира медики отмечают увеличение числа заболеваний, связанных с возрастом, в том числе болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, онкологических заболеваний, дегенеративных заболеваний сердца и др. Одна из причин этого роста - увеличение числа людей преклонного возраста. Ученые всего мира в своих лабораториях активно исследуют самые разные аспекты старения, разбирают их на молекулярном уровне. Но практическая медицина пока не готова принять вызов и какими-то средствами замедлить старение человека. Почему все еще не найден современный эликсир вечной жизни?

Ученые знают о старении уже довольно много, причем они докопались до его молекулярных основ. Не морщины и седые волосы самые верные признаки старости. Наши гены и хромосомы стареют вместе с нами и также обретают черты, свойственные почтенному возрасту, причем с самого первого клеточного деления. С рождением каждой новой клетки наши хромосомы становятся короче. Как это объясняет процесс старения?
Секреты долголетия уже давно не тайна за семью печатями, и в будущем найдут таблетки для долгой и здоровой жизни. Доказательством тому служит Нобелевская премия 2009 года по медицине и физиологии “за открытие механизмов защиты хромосом теломерами и фермента теломеразы”, присужденная Элизабет Блэкберн, Кэрол Грейдер и Джеку Шостаку.
В чем суть открытия этих ученых? Наш аппарат репликации ДНК (система считывания наследственной информации) не так уж совершенен. Дело в том, что концевые участки хромосом, теломеры, теряют при повторном воспроизведении часть нуклеотидов. А специальный фермент теломераза может достроить недостающие последовательности ДНК и удлинить теломеры до нужного размера. Тогда клетка не будет стареть или, во всяком случае, будет делать это очень медленно.
Однако теломераза активна не во всех органах и тканях. Например, клетки слизистой оболочки желудка и кожи, чтобы хорошо выполнять свои функции, должны делиться на протяжении всей нашей жизни, поэтому в них теломераза активна. А в других тканях этот фермент активен лишь тогда, когда организм растет. С возрастом активность теломеразы снижается и даже блокируется, поэтому теломеры начинают укорачиваться безвозвратно. И процесс старения с каждым укорачиванием прогрессирует. Таким образом, если в хромосомах длинные теломеры, человек в хорошей форме, если короткие - не совсем. Сейчас ученые полагают, что деградация теломер - одна из возможных причин рака и других серьезных заболеваний.

Что есть старение
Существует масса теорий, определяющих, какие процессы в организме с возрастом протекают медленнее и какие из них являются ключевыми. Исследователи в поисках доказательств: старение - это запрограммированный процесс или случайный. Некоторые специалисты полагают, что, несмотря на видимую закономерность, именно такое развитие нашего организма нельзя назвать неотвратимым, поскольку любая программа записана в генах. И это наш полный жизненный цикл - от яйцеклетки до взрослого человека.
Старение же как процесс не закодировано, не существует “генов старения”. Значит, это накопление случайных событий и случайных поломок? Большинство ученых сегодня придерживается компромиссной точки зрения, называя старение квазизапрограммированным (как бы запрограммированным) процессом. А поскольку поломки в клетках случаются постоянно и успешно ремонтируются, то, по всеобщему мнению, суть старения не в самих поломках, а в том, что с увеличением возраста все хуже идет ремонт.
Сейчас существует огромное количество теорий и моделей старения. Считается, что старение - это запуск небольшой группы механизмов, которые вызывают ключевые изменения в организме человека. В их числе воспалительные процессы, изменения в молекулах белка, повреждения ДНК. Все специалисты, занимающиеся этой проблемой, считают, что нужен некий знаменатель, который бы объединял разные теории. Наиболее общая концепция у генетика Роберта Шмуклера Риса, которому удалось рекордно продлить жизнь живого организма (червя нематоды) в 10 раз. Он считает, что старение - это несколько взаимосвязанных процессов на разных уровнях, от клетки до организма. К ним относятся повреждения ДНК, разрегуляция работы митохондрий, воспаление, окислительный стресс, нарушение нормальной конфигурации белков.
В процесс старения вовлечены различные биохимические пути. На сегодня ученые выделяют два основных. Первый путь запускается активацией инсулиноподобного фактора роста (IGF-1), а второй - молекулой TOR (target of rapamicine). В результате начинаются связанные со старением процессы. Работы ученых доказали, что блокирование этих сигнальных путей тормозит старение. И основной проблемой исследователей на сегодня является - как замедлить этот процесс с минимумом побочных эффектов.

Старость -
это болезнь, которую нужно
лечить
Проблемы старения приходят к человеку, как правило, в пакете. Более 79 процентов людей в возрасте старше 65 лет имеют два и более хронических заболевания - артрит, диабет, рак, сердечно-сосудистые заболевания, инсульт и т.д. Число хронических заболеваний на одного человека к возрасту 70 лет по сравнению с 50 годами увеличивается вдвое, достигая в среднем семи заболеваний. А причиной смертности становятся такие возрастные болезни, как сердечно-сосудистые заболевания, опухоли, инсульты, пневмонии, диабет 2-го типа, заболевания почек, болезнь Альцгеймера. Даже гибель от несчастных случаев после 65 лет начинает увеличиваться, что, по-видимому, связано с прогрессирующим старением нервно-мышечной системы, нарушениями зрения, слуха, равновесия, координации движений. Исследования показывают, что когда мы с помощью диеты или лекарств отдаляем наступление одной болезни, другие также не спешат наступать.
Эксперты полагают, что пора говорить о самом старении как о болезни. И возрастозависимые изменения - это его проявления, или биомаркеры. Если принять такой подход к вопросам старения, то изменится вся современная медицина.
Ученые предлагают сменить фокус здравоохранения - нам следует бороться не с отдельными заболеваниями, а со старением. И тогда успех в регуляции механизмов старения приведет к тому, что замедление этого процесса даст людям дополнительные годы здоровой жизни. Часть специалистов придерживается той точки зрения, что если лечить старость как таковую, болезни сами отступят. Еще 100 лет назад лауреат Нобелевской премии в области физиологии и медицины Илья Мечников сказал: “Старость - это болезнь, которую нужно лечить”.
За прошедшие полвека продолжительность жизни людей, несомненно, увеличилась. И это произошло за счет снижения смертности от заболеваний. Но оказалось, что люди стали жить дольше уже будучи больными и немощными, а не активными и трудоспособными. Те есть число здоровых лет жизни не изменяется, а иногда даже снижается. Если же мы научимся медленнее стареть, мы тем самым сможем победить множество факторов, которые вызывают разные возрастные болезни. Кроме того, замедляя старение, мы получим выгоду от интеллектуального долголетия людей в зрелом возрасте, поскольку ее очень трудно переоценить.

В чем особенность
долгожителей
А как обстоит вопрос с теми, кто живет дольше ста лет? Многочисленные исследования показали, что ничего особенного они не делают, не пьют, не едят. У долгожителей в отличие от среднестатистического индивида другое соотношение наследственности и образа жизни. У обычного человека гены влияют на продолжительность жизни на 25 процентов, а образ жизни - на 75 процентов. Но даже самый правильный образ жизни в среднем позволяет прожить лишь 86 лет. Долгожители не отличаются по образу жизни от остальных, но живут более 90, 100, а иногда и 110 лет. Поэтому вклад наследственности в их долголетие может достигать 50 процентов.
Способность прожить столь долго, как правило, наследуется. Генетические исследования долгожителей не выявили ничего принципиально нового. Как оказалось, они имеют все те же гены, но некоторые из них модифицированы. И именно это сказывается на их функции. Например, у долгожителей выявлены мутации следующих генов - LRP5 (отвечает за состояние костей), GHR и GH (канцерогенез), MSTN (состояние мышц), SCN9A (нечувствительность к боли), CCR5 и FUT2 (невосприимчивость к вирусам), PCSK9 и APOC (сердечно-сосудистые заболевания), APP (болезнь Альцгеймера), SLC3 OA8 (диабет).
Ученые, изучая геном долгожителей, пытаются понять, что именно в организме ломается с возрастом и почему поломки перестают ремонтироваться. Наиболее активный поиск “ключей к старению” исследователи ведут на уровне генома. C возрастом в клетках накапливаются мутации, которые генетики называют соматическими. Они получены не от родителей, а возникают в клетках тела (сомы) с течением жизни.
В результате экспертам удалось найти несколько участков в геноме, отвечающих за долгожительство и за раннюю смерть. Специалисты нашли “хорошие” и “плохие” генетические вариации (однонуклеотидные замены, SNP). Наиболее изучен в этом плане ген APOE - его полиморфизм в сильной степени связан с долгожительством или ранней смертью.
Механизмы ответа на повреждение ДНК, белков, липидов мембран, детоксификации токсинов с возрастом либо снижают свою эффективность, либо начинают работать неадекватно. Поэтому настоящей причиной старения является не собственно накопление повреждений клеток, а утрата механизмов борьбы с их повреждениями.
Ученые часто говорят о принципиальном различии старения “телеги” и “лошади”. “Телега” накапливает поломки и перестает выполнять свою функцию. “Лошадь” активно противостоит внутренним поломкам на уровне каждой клетки до тех пор, пока не ломаются сами механизмы борьбы с поломками, которые и называются стрессоустойчивостью.

Средства
против старения
Если бороться с конкретными проявлениями единой болезни, старения, то можно достичь лишь кратковременных успехов, полагают медики. Подавляя причины старения (например, снижение активности генов стрессоустойчивости), возможно ожидать гораздо большего продления жизни и улучшения ее качества.
Принципиальных причин, делающих невыполнимой задачу замедления старения человека, нет. Об этом говорят исследования на модельных животных, которым удалось продлить продолжительность жизни от двух (мыши) до в 10 раз (черви нематоды). Да, эти успехи достигнуты пока на генетическом уровне, но, как мы знаем, эти гены кодируют белки. Следовательно, можно найти низкомолекулярные вещества, которые будут регулировать функцию этих белков и замедлять старение.
Именно поэтому такое огромное научное значение имеет открытие новых рибосом Ribo-T, о которых мы недавно писали. В новых рибосомах теоретически можно запустить биосинтез 172 аминокислот, создавая абсолютно другие белки с новыми свойствами.
Единственной таблетки от старости, о которой так мечтали, скорее всего, не будет. Клиницисты разработают комплексную генную терапию и клеточную терапию с учетом знаний устройства стволовых ниш. Медики станут практиковать пересадку выращенных из клеток пациента органов.
В природе уже есть существа, которые живут в разы дольше человека, а также млекопитающие, у которых не бывает рака, остеопороза или диабета. И если такие алгоритмы жизненных циклов существуют, то ничего нереального в борьбе со старением нет. Все дело лишь в скорости накопления научных знаний и эффективности их внедрения в медицинскую практику.
В прошлом году в Сочи проходила научная конференция по проблемам старения, и главной ее темой было “Старение - это болезнь”. Участники конференции привели много доказательств того, что причина возрастных заболеваний (от болезни Альцгеймера до рака) - это старение. В письме генеральному директору ВОЗ Маргарет Чен ученые и медики выразили свои пожелания. Они полагают, что необходимо систематизировать все данные по возрастным болезням как отдельной категории заболеваний. Оздоровления общества можно добиться, если целенаправленно лечить старение как болезнь.

ДНК - это носитель наследственной информации, матрица нашего тела. Эта длинная полимерная молекула состоит из двух связанных между собой спирально закрученных цепей. Цепи выстраиваются из нуклеотидов.
Нуклеотиды разных цепей скреплены между собой водородными связями. Одна молекула ДНК - это одна хромосома. Обычная клетка (соматическая) содержит в своем ядре 22 пары хромосом, а половая - 23.
Ген - это участок молекулы ДНК и, соответственно, хромосомы. Каждый ген кодирует одну единицу чего-нибудь - один белок, одну РНК, а также информацию о том, с какого участка ДНК должна начать удваиваться и где удвоение следует закончить.